Рак поджелудочной железы

Что такое рак поджелудочной железы

Поджелудочная железа (pancreas) — орган забрюшинно, расположенный позади желудка, соединяющийся с тонкой кишкой через протоки. Она выполняет две ключевые функции:

1. Экзокринная — выработка ферментов, помогающих перевариванию пищи.

2. Эндокринная — выработка гормонов (инсулин, глюкагон), регулирующих сахар крови.

Рак поджелудочной железы (pancreatic cancer) может исходить из экзокринной или эндокринной ткани. Большинство случаев — из экзокринных клеток, то есть аденокарцинома поджелудочной железы.

Опухоли из эндокринной ткани называют нейроэндокринными опухолями (neuroendocrine tumors, NET). Они менее распространены и часто развиваются медленнее.

Классификация опухолей может учитывать тип клеток, их агрессивность, генетические мутации и т.д.

Эпидемиология: насколько распространен эта болезнь

Вот ключевые факты:

• В мировом масштабе число новых случаев рака поджелудочной железы растет. В 2021 году зарегистрировано около 508 533 новых случаев по всему миру, что выше, чем ранее (например, в 1990-х и 2000-х годах).

• Возраст-стандартизированная заболеваемость (ASIR) в 2021 году была приблизительно 5,96 на 100 000 человек.

• Годовая смертность почти так же высока, как и заболеваемость — рак поджелудочной железы является одной из самых смертоносных форм рака.

• По прогнозам, к 2050 году число новых случаев может возрасти почти вдвое (рост почти на 95,4 %) относительно текущих значений.

• В Европе: в 2020 году было около 140 116 новых случаев и 132 134 смерти от рака поджелудочной железы.

Россия: статистика, особенности

• В России в 2021 году было выявлено 13 845 случаев рака поджелудочной железы. Показатель заболеваемости в этом году оценивался как 6,8 случая на 100 000 населения.

• В структуре всех злокачественных опухолей рак поджелудочной составляет ≈ 3,5 % (мужчины) и ≈ 3,1 % (женщины).

• Рост смертности: за последние 10 лет среди мужчин прирост составил ~ 4,58 %, среди женщин — ~ 7,4 %.

• Выживаемость в России долгое время оставалась крайне низкой: пятилетняя наблюдаемая выживаемость выросла с 5,1 % до 6,0 % (для периода 2000–2004 vs 2015–2019 годы).

• Средний возраст при заболевании: у мужчин — примерно 65 лет, у женщин — около 70 лет.

Таким образом, рак поджелудочной железы — редкий, но особенно агрессивный тип рака с высокой летальностью и трудностями в ранней диагностике.

Почему он возникает: факторы риска и «что нужно, чтобы его не было»

Нельзя гарантировать 100 % защиту, но есть факторы, которые увеличивают или уменьшают риск:

Основные факторы риска

1. Курение — один из наиболее значимых модифицируемых факторов риска.

2. Хронический панкреатит — длительное воспаление поджелудочной железы.

3. Сахарный диабет 2 типа — особенно новый диагноз диабета может быть как следствием опухоли, так и фактором риска.

4. Ожирение, неправильное питание, избыточное потребление алкоголя

5. Генетические факторы и семейный анамнез — мутации в генах типа BRCA, PALB2, и др.

6. Возраст — риск возрастает с годами, чаще болеют после 60–65 лет.

7. Некоторые предраковые состояния — кисты поджелудочной железы, дисплазии, псевдопанкреатоз и др.

8. Операции на поджелудочной железе, некоторые врожденные состояния, возможно — воздействия канцерогенов, диеты со значительным количеством жиров и низким содержанием клетчатки.

Что можно делать, чтобы снизить риск

• Не курить, избегать пассивного курения

• Поддерживать здоровый вес, активный образ жизни

• Контроль сахарного диабета, если он есть

• Избегать злоупотребления алкоголем

• Контролировать состояние поджелудочной — при хроническом панкреатите или кистах — динамическое наблюдение

• В семьях с историей рака поджелудочной железы — генетическое тестирование, мониторинг

• Развитие скрининговых методов и биомаркеров — это направление интенсивных исследований

Важно: снижение риска не дает абсолютной гарантий, но в совокупности меры могут уменьшить вероятность развития болезни.

Когда опухоль уже есть: диагностика

Одной из главных проблем при этой форме рака является поздняя диагностика — симптомы часто появляются лишь тогда, когда опухоль уже успела распространиться.

Вот основные методы диагностики:

Клинические проявления (симптомы)

Симптомы могут быть неспецифичны:

• Боль в верхней части живота, иногда отдающая в спину

• Потеря веса, снижение аппетита

• Желтуха (потемнение мочи, пожелтение кожи и склер) — чаще при опухолях головки железы, блокирующих желчные протоки

• Светлый кал, зуд кожи

• Нововозникший диабет или ухудшение контроля гликемии

• Тошнота, диспепсия

• Слабость, утомляемость

• Тромбозы, тромбофлебиты

Если такие симптомы сохраняются длительное время — повод обратиться к врачу-гастроэнтерологу/онкологу.

Лабораторные исследования и биомаркеры

• Общий и биохимический анализ крови — печеночные ферменты, билирубин, показатели функции почек

• С-реактивный белок, маркеры воспаления

• Специфические опухолевые маркеры, например CA 19-9 — он может повышаться при раке поджелудочной железы, но он не является диагностическим: повышение может быть и при других заболеваниях (панкреатит, обструктивная желтуха и др.).

• Новые направления: жидкостная биопсия (циркулирующие опухолевые ДНК, микроРНК и др.) — исследуются как потенциальные ранние маркеры.

Инструментальные методы

• УЗИ (ультразвуковое исследование) органов брюшной полости — может выявить опухоль, расширение желчных протоков и др.

• УЗИ с эндоскопией (EUS — endoscopic ultrasound) — зондируется близко к железе, используется для получения биопсийного образца

• КТ (компьютерная томография) с контрастом — часто используется для оценки распространения опухоли

• МРТ / МР холангиопанкреатография (MRCP)

• ПЭТ-СКТ — для выявления метастазов

• Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ERCP) — может быть использована как диагностически, так и для установки стента в желчные протоки

• Биопсия (тонкоигольная аспирационная биопсия, живые ткани) — обязательна для подтверждения диагноза

• Иногда — ангиография, если опухоль близко расположена к сосудам

На основе всех этих данных оценивается стадия опухоли и разрабатывается тактика лечения.

Стадии (развитие) и прогноз

Классификация стадий

Классически рак разделяют на стадии I–IV, но важно также учитывать возможность хирургического удаления:

1. Операбельный локализованный рак — опухоль ограничена железой или близлежащими структурами, без вовлечения крупных сосудов и метастазов.

2. Пограничнооперабельный (borderline operable) — опухоль контактирует с сосудами или близко к ним, но может быть удалена (часто после предварительной терапии).

3. Неоперабельный локально распространённый рак — растёт в местных тканях и/или проникает в сосуды, но без удалённых метастазов.

4. Метастатический рак — есть отдаленные метастазы (печень, легкие, перитонеум и др.).

Иногда используют более детальное деление по TNM-системе (T — размер/инвазия опухоли, N — лимфоузлы, M — метастазы) по международным классификациям.

Прогноз и выживаемость

• Общая пятилетняя относительная выживаемость (для всех стадий вместе) для рака поджелудочной железы — около 13 % (данные разных источников: диапазон 9-13 %)

• Но при локализованных стадиях, поддающихся операции, пятилетняя выживаемость может быть значительно выше, до ~ 44 % в некоторых сериях случаев.

• В России пятилетняя выживаемость исторически была крайне низкой — около 5 %, с некоторым ростом в последние годы до ~ 6 % (в разных регионах уверены разные цифры).

• При IV стадии (метастатической) пятилетняя выживаемость стремится к очень низким величинам. В одном источнике приводится число около 16 %, но это скорее оптимистическая оценка (в реальности — гораздо ниже).

• Прогноз зависит от стадии, общего состояния пациента, эффективности лечения и генетики опухоли.

• Что касается медианы выживаемости (среднее время, при котором половина пациентов живы): при метастатическом процессе часто она составляет от 7 месяцев до 1 года, при благоприятных условиях — чуть больше.

• Метастазы уже на момент диагностики: примерно в 53 % случаев больной уже имеет отдаленные метастазы при первичной постановке диагноза.

• Прогноз по стадиям (в упрощении):
   • I стадия — ~ 4 из 10 могут прожить ≥ 5 лет.
   • II стадия — 2–3 из 10 → 5 лет.
   • III стадия — около 1 из 10 → 5 лет.

Эти оценки очень обобщены и зависят от многих факторов.

Лечение: подходы и современные направления

Лечение рака поджелудочной железы — одна из самых сложных задач в онкологии. Подход зависит от стадии, генетики опухоли, состояния пациента, наличия метастаз и др.

Основные методы лечения

1. Хирургия (оперативное удаление)
   Это наиболее эффективный метод с шансом на излечение при ранних стадиях. Если опухоль удалима, её удаляют полностью (панкреатэктомия, иногда с удалением части двенадцатиперстной кишки, желчных путей и др.).
   Часто операция сочетается с реконструктивными вмешательствами — восстановление оттока желчи, стентирование и др.

2. Неоадъювантная и адъювантная терапия

   • Неоадъювантная — лечение до операции (химиотерапия, радиотерапия) с целью уменьшить опухоль, сделать её удалимой.

   • Адъювантная — после операции, чтобы уничтожить остаточные микроскопические очаги и снизить риск рецидива.

3. Химиотерапия
   — Фармококмбинации (FOLFIRINOX, гемцитабин и др.) используются как системное лечение.
   — В некоторых случаях химиотерапия первой линии, затем — вторая линия при прогрессировании.

4. Лучевая терапия (радиотерапия)
   Может применяться местно (на область опухоли), иногда совместно с химиотерапией (химиолучевая терапия). Особенно при пограничнооперабельных или неоперабельных опухолях.

5. Таргетная терапия
   Если опухоль несёт определённые генетические изменения (мутации BRCA, другие генетические мишени) — можно применять таргетные препараты (ингибиторы PARP, ингибиторы путей роста клеток и др.).

6. Иммунотерапия
   Пока не так эффективна как при некоторых других видах рака, но активно исследуется. Комбинации иммунных чекпоинт-блокаторов, вакцин, модифицированных Т-клеток (CAR-T) — в стадии клинических испытаний.

7. Поддерживающая терапия и симптоматическое лечение

   • Обезболивание, контроль желтухи (стенты, дренаж), лечение симптомов

   • Питание, восстановление веса, лечение осложнений

   • Паллиативная помощь для улучшения качества жизни

Новые и перспективные направления

• Как уже упомянуто выше, исследуют вакцины против рака поджелудочной железы — в некоторых доклинических экспериментах заявлены впечатляющие результаты (например, полностью вылеченная опухоль у 50 % животных).

• Улучшение жидкостных биопсий (циркулирующая ДНК) для раннего определения рецидивов и мониторинга.

• Персонализированные подходы: геномное секвенирование опухоли, подбор терапии по мутациям.

• Улучшенные режими химиотерапии и комбинации (например, новые сочетания или инкапсулированных форм препаратов).

• Совместное применение локальных методов: радиохирургия, абляция, локализованная доставка лекарств.

• Комбинации иммуно- и таргетной терапии.

• Методы, направленные на микроокружение опухоли (стимуляторы иммунитета, ангиогенез, фиброз)

Недавно FDA одобрило новый режим для метастатического рака — NALIRIFOX (комбинация липосомального иринотекана, фторурацила, лейковорина и оксалиплатина).
Это один из примеров того, как появляются новые схемы для тяжелых стадий.

Почему так трудно победить этот рак: основные вызовы

1. Поздняя диагностика
   Симптомы часто появляются, когда опухоль уже значительная или уже есть метастазы. Только в ~ 20 % случаев опухоль диагностируется на стадии, когда она еще операбельна.

2. Биологическая агрессивность
   Опухоли часто быстро растут, обладают способностью к метастазированию и устойчивы к терапии.

3. Химиорезистентность
   Многие стандартные противоопухолевые препараты плохо действуют на клетки поджелудочной, либо опухоль быстро приобретает устойчивость.

4. Сложное микроокружение опухоли
   Поджелудочная ткань окружена плотным стромальным (соединительным) компонентом, который мешает доставке лекарств к опухолевым клеткам.

5. Гетерогенность опухолей
   Разные пациенты имеют разные генетические изменения, что затрудняет универсальные подходы.

6. Отсутствие стандартного скрининга
   Нет простой, эффективной и недорогой методики для массового скрининга у здоровых людей.

7. Ограничения в ресурсах, особенно в регионах с менее развитой онкологической сетью

Практические советы

• Если есть факторы риска (семейный анамнез, панкреатит, генетические синдромы) — обсудить с врачом возможность наблюдения и обследований.

• При появлении неспецифичных симптомов (утомляемость, потеря веса, боль в животе) — не игнорировать, обследоваться.

• При диагностике — искать онкологические центры с опытом в лечении рака поджелудочной железы, участие в клинических испытаниях.

• Генетическое тестирование опухоли — если найдут «мишень», можно подобрать таргетную терапию.

• Поддерживающая терапия, питание, психологическая поддержка — очень важны.

• Следить за новыми исследованиями, публикациями, прорывами — они появляются (новые схемы, вакцины, иммунотерапия).

• Важно командное лечение (мультидисциплинарная бригада: онколог, хирурги, радиологи, специалист по поддерживающей терапии и др.).